Cholangiocarcinoma

BAB I

   PENDAHULUAN

Cholangiocarcinoma adalah suatu keganasan dari system duktus biliaris yang mungkin berasal dari duktus biliaris hepatic dan ekstrahepatik yang berujung di ampula vatery.^1,2,3,4 Cholangiocarcinoma meliputi 3 wilayah yaitu intrahepatik, ekstrahepatik dan distal ekstrahepatik. Tumor perihilar adalah jenis Cholangiocarcinoma yang paling banyak ditemukan. Dan intrahepatik adalah yang paling jarang ditemukan. Perihilar tumor atau tumor klatskin terjadi di percabangan antara duktus hepatic kanan dan kiri⁵. Tumor ekstrahepatik distal berlokasi di pinggir atas pancreas ke ampulla. Lebih dari 95% tumor ini adalah duktal adenokarsinoma. Cholangiocarcinoma adalah tumor yang menyebar dari epitel intrahepatik atau ekstrahepatik biliar. Lebih dari 90% Cholangiocarcinoma adalah Squamous cell carcinoma.

            Etiologi dari tumor ini belum bisa dijelaskan. Inflamasi yang lama yang disertai cholangitis sclerotic atau infeksi parasit kronik dicurigai sebagai penyebab yang menginduksi terjadinya hyperplasia, proliferasi sel dan transformasi menjadi keganasan. Intra hepatic Cholangiocarcinoma mungkin mempunyai huungan denga colitis ulcerative kronik dan cholecistitis kronik. Cholangiocarcinoma berkembang secara lambat dan dapat menginfiltrasi dinding duktus.⁶

            Setiap tahunnya diperkirakan 2500 kasus Cholangiocarcinoma terjadi. Insiden rata-rata adalah 1 kasus tiap 100.000 orang tiap tahunnya. Insiden di banyak negara barat rata-rata 2-6 kasus per 100.000 orang tiap tahun. Insiden tahunan tertinggi terjadi di jepang dengan rata-rata 5,5 kasus per 100.000 orang dan di Israel 7,3 kasus per 100.000 orang. Penelitian Singal d.k.k menemukan frekuensi Cholangiocarcinoma mempunyai kecenderungan meningkat dan lebih banyak terjadi pada perempuan yang berusia lebih dari 60 tahun.⁷

            Walaupun terapi anti-kanker dan terapi suportif telah diberikan, angka harapan hidup masih tetap rendah karena hampir 90% pasien tidak bisa dilakukan reseksi kuratif. Angka harapan hidup untuk kasus ini rata-rata hanya 6 bulan. Mengingat angka harapan hidup pada pasien ini sangat rendah, maka penting bagi seorang dokter layanan primer untuk mendeteksi dini penyakit ini. Oleh karena itu, penulis memutuskan untuk memilih cholangiocarcinoma sebagai judul referat.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Cholangiocarcinoma adalah tumor yang terjadi sepanjang duktus biliaris intrahepaatik ataupun ekstrahepatik. Tumor ini paling sering terjadi, sekitar 60-80% kasus, di percabangan duktus hepatic. Yang paling jarang terjadi adalah tumor pada distal duktus biliaris komnis dan duktus biliaris intrahepatik. Tanda utama yang paling sering terjadi pada pasien dengan Cholangiocarcinoma adalah ikterik sehingga setiap pasien dengan ikterik obstructive harus dicurigai adanya Cholangiocarcinoma. kebanyakan pasien hanya bisa dilakukan tindakan paliatif untuk mengalirkan cairan bilier dan mencegah terjadinya cholangitis dan gagal hati.⁸

2.2 Insiden

      Di USA, insiden Cholangiocarcinoma yang dilaporkan adalah 1-2 kasus per 100.000 populasi. Data insiden dari American Cancer Society sulit diinterpretasikan karena kebanyakan duktus biliaris intrahepatik sudah melibatka kanker hati primer. Selain itu, kanker duktus biliaris ekstrahepatik juga melibatkan kanker kandung empedu. Data dari National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program menyatakan bahwa 15% kasus merupakan Cholangiocarcinoma intrahepatik. Dengan alasan yang tidak jelas, insiden Cholangiocarcinoma intrahepatik selama 2 dekade belakangan meningkat di negara-negara eropa dan amerika utara, asia, jepang, dan Australia.⁸

2.3 Faktor Resiko⁸

      Beberapa penyakit telah dihubungkan dengan kejadian Cholangiocarcinoma, seperti Cholangitis sclerotic primer, kista koledokus, dan hepatolitiasis. Karakteristik utama dari penyakit ini adalah batu saluran empedu, stasis bilier, dan infeksi. Kanker duktus biliaris pada pasien dengan cholangitis sclerotic primer paling sering terjadi di ekstrahepatik yaitu di percabangan duktus hepatic.

       Insiden terjadinya Cholangiocarcinoma meningkat seiring dengan bertambahnya usia dengan usia rata-rata 50-70 tahun. Insiden terjadinya Cholangiocarcinoma paling sering terjadi pada laki-laki. Hepatolitiasis juga merupakan faktor resiko terjadinya Cholangiocarcinoma yang akan meningkat 5-10% pada pasien dengan batu intrahepatik. Hepatitis B dan C juga diketahui sebagai faktor resiko meningkatnya kejadian Cholangiocarcinoma intrahepatik.

Paling tidak 2 kelainan genetic berasosiasi dengan kejadian Cholangiocarcinoma. Sindrom “family cancer” yang lebih dikenal dengan Lynch syndrome II dan multiple biliary papillomatosis mungkin bertanggung jawab terhadap kejadian Cholangiocarcinoma. Multiple biliary papillomatosis ditandai dengan polip adenomatous multiple pada duktus biliaris, nyeri perut berulang, ikterik, dan akut cholangitis.

2.3 Klasifikasi dan Staging

      Cholangiocarcinoma lebih baik diklasifikasikan secara anatomi kedalam 3 kelompok besar, yaitu intrahepatik, perihilar, dan distal. Pengklasifikasian ini ditujukan untuk mempermudah tatalaksana. Bismuth – Corlette juga mengklasifikasikan tumor perihilar menjadi 4 klasifikasi seperti yang ditunjukkan dalam tabel 1.

Tabel 1. Klasifikasi Bismuth-Corlette

 

	Modified Bismuth-Corlette Classification for hilar cholangiocarcinoma
Type I	Below the confluence
Type II	Confined to the confluence
Type IIIa	Extension into the right hepatic duct
Type IIIb	Extension into the left hepatic duct
Type IV	Extension into the right and left hepatic ducts

 

2.4 Manifestasi Klinik

      Lebih dari 90% pasien dengan tumor distal dan perihilar mengalami ikterik. Untuk itu, setiap pasien dengan keluhan utama ikterik harus dicurigai sebagai penderita Cholangiocarcinoma. Pasien dengan intrahepatik Cholangiocarcinoma jarang mengeluh ikterik sampai fase akhir penyakit. Gejala klinis lain yang jarang terjadi adalah gatal, demam, nyeri perut, lemah, nafsu makan berkurang, dan berat badan turun. Selain ikterik, pemeriksaan klinis lain dapat normal pada pasien dengan Cholangiocarcinoma.⁸

2.5 Diagnosa dan Penilaian untuk Reseksi

      Selama manifestasi klinis masih terjadi, kebanyakan pasien dengan perihilar dan distal Cholangiocarcinoma mempunyai total serum bilirubin lebih dari 10 mg/dl. Peningkatan alkaline phosphatase biasanya ditemukan. Serum CA 19-9 juga meningkat pada pasien dengan Cholangiocarcinoma walaupun jumlahnya dapat menurun ketika obstruksi biliar tertangani.⁸

      Evaluasi radiologis pada pasien dengan Cholangiocarcinoma harus dilakukan pada semua tumor yang meliputi tumor duktus biliaris, hati, pembuluh darah hilus, dan metastase jauh. Pemeriksaan radiologis yang bisa dilakukan meliputi USG abdomen dan CT scan. Namun, tumor perihilar dan distal sulit divisualisasikan dengan USG dan CT Scan standar. Cholangiocarcinoma Hilus memberikan gambaran dilatasi duktus biliaris intrahepatik dan kandung empedu yang kolaps ataupun normal.⁸

      Setelah duktus biliaris yang berdilatasi didapat, anatomi biliar diperjelas dengan cholangiografi melalui percutaneus transhepatic dan endoskopi retrograde. Pemanjangan tumor di bagian proximal adalah ggambaan penting yang harus dicari untuk menentukan bisa atau tidaknya tumor direseksi pada pasien dengann tumor perihilar. MRC memberikan gambaran resolusi yang lebih jelas pada ekstrahepatik dan intrahepatik tumor. Tetapi harus disubtitusikan ke dalam PTC atau ERCP pada pasien yang memerlukan drainase biliar paliatif atau preoperative. Drainasse biliar diperlukan jika bilirubin pasien lebih dari 10 mg/dl. Tetapi hal ini berasosiasi terhadap peningkatan resiko cholangitis dan lamanya perawatan postoperative pada pasien ikterik obstruktif yang menjalani reseksi.⁸

      Perkutaneus FNAB dan penilaian sitologi dari empedu telah digunakan untuk diagnose jaringan, namun sensitivitas untuk mendeteksi keganasan masih rendah. 7 sampai 15% pasien dengan gejala preoperative akan terbukti memiliki lesi jinak pada pemeriksaan histology dari specimen reseksi.⁸

2.6 Penatalaksanaan

      Atropi lobus hepar dan pemanjangan duktus hepatic merupakan indikasi hepatektomi. Semua data yang tersedia harus digunakan untuk membedakan pasien yang bisa dilakukan reseksi dengan yang tidak bisa dilakukan reseksi. Criteria radiografis yang menyokong ke arah tidak bisa dilakukan reseksi tumor perihilar meliputi keterlibatan duktus hepatic bilateral, oklusi vena porta proximal sampai percabangan, atropi satu lobus hepar, dan keterlibatan arteri hepatic bilateral. Keterlibatan vena porta ipsilateral dan keterlibatan radical bilier sekunder bukan merupakan criteria yang menghalangi reseksi. Penatalaksanaan kuratif pada pasien dengan Cholangiocarcinoma hanya mungkin jikatelah dilakukan reseksi.⁸

      Pasien dengan bukti bahwa tidak bisa direseksi pada awal evaluasi ditatalaksana paliatif non-operatif. Paliatif non-operatif bisa dicapai dengan dengan endoskopi dan perkuatan. Drainase biliar perkutan mempunyai beberapa keuntungan dibanding dengan memekai endoskopi pada pasien dengan Cholangiocarcinoma perihilar, sedangkan untuk pasien dengan distal Cholangiocarcinoma yang lebih dipilih adalah endoskopi paliatif. Sekarang, stent metallic telah digunakan pada pasien dengan obstruksi biliar maligna.⁸

      Eksplorasi bedah seharusnya dilakukan pada pasien yang tidak terbukti mengalami metastase atau yang tidak bisa direseksi. Namun, intraoperatif, setengah dari total pasien ditemukan metastase ke peritoneum dan hepatic. Penggunaan laparoskopi selektif pada pasien dengan perihilar Cholangiocarcinoma yang bisa direseksi bisa menghindari laparotomi. Pada pasien yang ditemukan mengalami metastase jauh, pemasangan stent pada duktus biliaris harus ditinggalkan. Namun, cholecistectomi seharusnya dilakukan untuk menghindari resiko akut cholecistitis.⁷

      Secara garis besar, panatalaksanaan Cholangiocarcinoma dapat dibagi menjadi 3 berdasarkan region yang terkena, yaitu:⁸

1. Distal/Ekstrahepatik Cholangiocarcinoma. lesi distal biasanya diterapi dengan pancreaticoduodenectomy. Jika reseksi tidak memungkinkan, cholecystectomi, Roux-en-Y hepaticojejunostomi dapat dilakukan,
2. Intrahepatik Cholangiocarcinoma. Intrahepatik Cholangiocarcinoma diterapi dengan reseksi hepatic, dan hasilnya tergantung dari stadium penyakit. Angka harapan hidup dapat meningkat sampai 3 tahun.
3. Perihilar Cholangiocarcinoma. reseksi duktus biliaris tunggal akan memberikan angka kekambuhan yang tinggi karena keterlibatan dari duktus hepatikus dan cabang lobus  kaudatus. Reseksi kuratif masih dimungkinkan pada setengah dari total pasien. Terapi bedah tergantung pada klasifikasi Bismuth-Corlette.

Perkembangan dalam reseksi curative untuk perihilar Cholangiocarcinoma telah dilakukan. Setidaknya, beberapa perkembangan ini telah memberikan kontribusi dalam penggunaan rutin parsial hepatektomi. Tingkat margin-negatif reseksi secara konsisten lebih dari 75% saat hepatectomy parsial (termasuk reseksi lobus kaudatus) ditambahkan ke reseksi saluran empedu. Pendekatan agresif telah menghasilkan 5-tahun tingkat ketahanan hidup di atas 50% dalam beberapa seri. Namun, perbaikan ini disertai dengan angka kematian lebih tinggi dibandingkan dengan terapi bedah (8% -10% dibandingkan 2% -4%). Faktor-faktor prognostik utama adalah marjin status dan stadium tumor. Selain lokasi, panggung, dan status dari margin reseksi, faktor-faktor lain mempengaruhi hasil setelah reseksi.⁸

Banyak laporan menunjukkan bahwa terapi radiasi meningkatkan angka kelangsungan hidup untuk pasien dengan cholangiocarcinoma, terutama ketika reseksi tidak mungkin dilakukan. Eksternal-beam radioterapi telah dilaporkan dengan menggunakan berbagai teknik yang inovatif, termasuk radioterapi intraoperatif dan brachytherapy dengan iridium-192 melalui perkutan atau stent endoskopi. Namun, beberpa penelitian melaporkan tidak ada manfaat untuk radiasi adjuvan pascaoperasi. Manfaat kelangsungan hidup untuk terapi radiasi pasca operasi mungkin terbatas pada pasien dengan ekstensi lokal ke dalam parenkim hati dan mikroskopis reseksi penyakit berikut sisa. Kemoterapi juga belum terbukti meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien yang bisa direseksi atau cholangiocarcinoma yang tidak bisa direseksi. Mengingat efek potensial radiosensitisasi 5-fluorouracil atau gemcitabine, kombinasi radiasi dan kemoterapi mungkin lebih efektif daripada baik agen sendiri. Sebagaimana dengan kanker kandung empedu, peran ajuvan kemoradiasi perlu diuji pada pasien dengan cholangiocarcinoma. Akhirnya, terapi photodynamic muncul sebagai pilihan paliatif penting bagi pasien dengan cholangiocarcinoma dioperasi, meskipun tidak banyak tersedia.⁸

BAB III

KESIMPULAN

Kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien dengan cholangiocarcinoma sangat tergantung pada stadium penyakit pada presentasi dan apakah pasien perlu diperlakukan dengan prosedur paliatif atau reseksi tumor lengkap. Tingkat margin-negatif reseksi secara konsisten telah dilaporkan di atas 75% ketika hepatectomy parsial termasuk reseksi lobus kaudatus ditambahkan ke reseksi empedu. Pendekatan agresif telah meningkatkan Angka harapan hidup 5 tahun di atas 50% dalam beberapa seri. Namun, tingkat kematian perioperatif menyertai reseksi ini lebih luas, sedikit lebih tinggi daripada eksisi lokal yang menyertainya (8-10% dibandingkan 2-4%). Pasien dengan kanker saluran empedu yang dioperasi distal memiliki tingkat tertinggi reseksi. Mereka dengan kanker saluran empedu yang dioperasi distal memiliki hidup rata-rata 32 hingga 38 bulan dan angka harapan hidup 5 tahun meningkat 28% sampai 45%. Bahkan dengan terapi ajuvan multimodality, survival untuk tumor intrahepatik yang telah dioperasi hanya 6 sampai 7 bulan. Demikian pula, ketahanan hidup rata-rata untuk pasien dengan tumor perihilar yang dioperasi bervariasi antara 5 dan 8 bulan.

Penggunaan transplantasi hati untuk pengobatan cholangiocarcinoma adalah kontroversial dan harus dicadangkan untuk pasien pilih sebagai bagian dari protokol penelitian. Sebagai ajuvan yang efektif dan protokol neoadjuvant yang masih dikembangkan, transplantasi mungkin merupakan pengobatan yang lebih berguna untuk penyakit ini. Sebagaimana ditunjukkan sebelumnya, hal ini disarankan oleh laporan awal dari Mayo Clinic di mana kelangsungan hidup setelah kemoradiasi neoadjuvant dan transplantasi hati secara signifikan meningkat selama reseksi saja untuk tahap I dan II cholangiocarcinoma hilus.

DAFTAR PUSTAKA

1.      Douglass HO, Tepper J, Leichman L. Neoplasms of the extrahepatic bile ducts. In: Holland JF, et al, eds. Cancer Medicine. Vol 2. Philadelphia, Pa: Lea & Febiger. 1993:1455-62.

2.      Lake JR. Benign and malignant neoplasms of the gallbladder, bile ducts and ampulla. In: Sleisinger MH, Fordtran JS, eds. Gastrointestinal Disease. 5th ed. Vol 2. Philadelphia, Pa: WB Saunders. 1993:1891-1902.

3.      Lotze MT, Flickinger JC, Carr BI. Hepatobiliary neoplasms. In: Devita V, Hellman S, Rosenberg S. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 4th. Philadelphia, Pa: Lippincott; 1993:883-907.

4.      de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med. Oct 28 1999;341(18):1368-78.

5.      Clary B, Jarnigan W, Pitt H, et al. Hilar cholangiocarcinoma. J Gastrointest Surg. Mar-Apr 2004;8(3):298-302.

6.      Singal AK, Vauthey JN, Grady JJ, Stroehlein JR. Intra-hepatic cholangiocarcinoma--frequency and demographic patterns: thirty-year data from the M.D. Anderson Cancer Center. J Cancer Res Clin Oncol. Jul 2011;137(7):1071-8.

7.      Darwin PE, Jules EH.Cholangiocarcinoma.eMedicine (diunduh dari http://emedicine.medscape.com/article/277393 pada tanggal 28 Oktober 2011)

8.      Acosta J,et.al.2007.Sabiston, Texbook of Surgery,18^th ed The Biological Basis of Modern Surgical Basis.Saunders Elsevier:London. (eBook. page: Malignant Biliary Disease)

9.      Greene F, Page D, Fleming I, et al (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York, Springer-Verlag, 2002